Krabbe-Krankheit beim Irischen Setter (GALC): Warum die Mutation genetisch unabhängig von der Terrier-Variante ist

LenaMein Welpe stolpert manchmal komisch mit den Hinterbeinen. Ist das nur Tollpatschigkeit?

Jonas ReuterDas kann harmlos sein — beim Irish Setter gehört aber eine erbliche Stoffwechselerkrankung des Nervensystems zu den Differenzialdiagnosen, die man kennen sollte.

LenaIch dachte, so etwas kommt eigentlich bei Terriern vor, nicht bei Settern.

Jonas ReuterBeides stimmt. McGraw und Carmichael zeigten 2006, dass beim Irish Setter eine völlig andere Mutation im selben Gen dasselbe Krankheitsbild auslöst.

LenaHeißt das, ein Test, der für Terrier entwickelt wurde, findet bei meinem Setter gar nichts?

Jonas ReuterGenau deshalb muss man beim Labor ausdrücklich den Irish-Setter-Test bestellen — der Terrier-Schnelltest erkennt diese Variante nicht.

Fazit: Beim Irish Setter verursacht eine eigenständige GALC-Mutation (c.790_791ins78, eine 78bp-Insertion) — 2006 von McGraw und Carmichael beschrieben — dieselbe Krabbe-Krankheit (Globoidzellleukodystrophie, GALC/GCL), die bei Cairn Terrier und West Highland White Terrier durch eine komplett andere Mutation entsteht. Symptome beginnen meist im Welpenalter, sind progressiv und bislang nicht heilbar. LABOKLIN führt für den Irish Red Setter eine eigene Sequenzierungs-Analyse (1–2 Wochen), getrennt vom schnelleren Terrier-SNP-Test. Dieser Beitrag ersetzt keine tierärztliche Diagnose — bei Gangauffälligkeiten bitte immer tierärztlich abklären lassen.

Erste Anzeichen: Wenn ein Welpe unsicher wird

Die Globoidzellleukodystrophie, im englischsprachigen Raum meist Krabbe-Krankheit oder globoid cell leukodystrophy (GCL) genannt, ist eine autosomal-rezessive Speicherkrankheit des Nervensystems. Ursache ist ein Defekt des Enzyms Galactocerebrosidase (GALC), das normalerweise einen Bestandteil der Myelinscheide abbaut. Fehlt das funktionsfähige Enzym, reichert sich stattdessen die toxische Substanz Psychosin an, zerstört die myelinbildenden Zellen und lässt im Gewebe die namensgebenden „globoiden” Zellen zurück.

Klinisch beginnt das Krankheitsbild typischerweise im ersten Lebenshalbjahr — in der Literatur wird meist ein Fenster von etwa 1 bis 6 Monaten genannt, wobei viele Quellen den frühen Bereich zwischen 1 und 3 Monaten besonders betonen. Erste Anzeichen sind eine fortschreitende Ataxie und Schwäche der Hintergliedmaßen sowie Tremor. Im weiteren Verlauf können Sehstörungen, Lähmungserscheinungen und Verhaltensveränderungen hinzukommen.

Der Verlauf ist progressiv, eine ursächliche Heilung existiert im klinischen Alltag nicht — betroffene Hunde werden überwiegend symptomatisch begleitet, viele erreichen aufgrund der fortschreitenden neurologischen Ausfälle nicht das zweite Lebensjahr, häufig wird bereits im Alter von etwa 10 bis 12 Monaten eine Einschläferung notwendig. Auf der Forschungsseite gibt es Fortschritte: Eine kombinierte Gentherapie mit AAV-Vektoren plus hämatopoetischer Stammzelltransplantation hat im natürlich erkrankten Hundemodell das Überleben deutlich über die unbehandelte Vergleichsgruppe hinaus verlängert und bei hoher Dosierung die neurologische Funktion bis ins zweite Lebensjahr weitgehend normalisiert (Bradbury et al., Molecular Therapy 2023). Diese Verfahren sind jedoch experimentell und derzeit nicht als reguläre tierärztliche Behandlung verfügbar.

Zwei Namen, ein Gen, zwei unabhängige Mutationen

Das Besondere an der Krabbe-Krankheit beim Hund ist, dass sie bei verschiedenen Rassen durch verschiedene, molekular unabhängige Mutationen im GALC-Gen entsteht — obwohl das klinische Bild praktisch identisch aussieht.

Bei Cairn Terrier und West Highland White Terrier ist die Ursache eine einzelne Basensubstitution, c.473A>C (p.Y158S, Exon 5). Victoria et al. (1996, Genomics) klonierten die kanine GALC-cDNA und identifizierten diese Variante zuerst; Wenger et al. (1999, Journal of Heredity) bestätigten molekular, dass beide Rassen exakt dieselbe Mutation tragen. Das ist kein Zufall: Cairn Terrier (als eigenständige Rasse etwa seit 1912/13 anerkannt) und West Highland White Terrier (etwa seit 1907) stammen aus demselben schottischen Terrier-Grundstock — die identische Mutation gilt als direkter molekularer Beleg für eine gemeinsame Founder-Mutation aus der Zeit vor der Rassetrennung.

Beim Irish Setter liegt die Sache anders. McGraw und Carmichael (2006, The Veterinary Journal) identifizierten hier eine 78-Basenpaar-Insertion, c.790_791ins78, die eine duplizierte Spleißstelle sowie einen von snRNA abgeleiteten Sequenzabschnitt enthält. Diese Variante hat keinen molekularen Zusammenhang mit der Terrier-Mutation — sie ist unabhängig entstanden, führt aber zum selben Enzymausfall und damit zum selben Krankheitsbild.

Dass GALC-bedingte Krabbe-Krankheit offenbar wiederholt und unabhängig voneinander in verschiedenen Linien entstehen kann, unterstreicht eine dritte, neuere Arbeit: Hammack et al. (2023, Journal of Veterinary Internal Medicine) beschreiben eine weitere, wiederum eigenständige Variante (NC_006590.4:g.58893972G>A) in einer Familie von Mischlingshunden mit Collie-Abstammung. In dieser einen untersuchten Familie waren von 37 verwandten Hunden 7 homozygot betroffen und 7 heterozygote Anlageträger, während unter 278 nicht verwandten Hunden kein einziger Träger gefunden wurde. Diese Zahlen gelten ausdrücklich nur für die untersuchte Familie und lassen sich nicht auf die allgemeine Population übertragen — sie zeigen aber anschaulich, wie eng ein solcher Befund an eine bestimmte Blutlinie gebunden sein kann.

Die praktische Konsequenz aus dieser molekularen Vielfalt: Ein Gentest muss exakt zur Rasse beziehungsweise zur bekannten Mutation passen. Ein für Terrier entwickelter Schnelltest auf c.473A>C findet die Irish-Setter-Insertion c.790_791ins78 nicht, und umgekehrt.

Testmöglichkeiten in Deutschland und der EU

LenaKann ich beim Labor einfach irgendeinen Krabbe-Test für meinen Setter bestellen?

Jonas ReuterNein, unbedingt den für Irish Setter vorgesehenen Test angeben — sonst wird die falsche Mutation gesucht.

LABOKLIN (Bad Kissingen, Service-ID 8007) unterscheidet in seinem Angebot ausdrücklich zwischen den Rassetypen: Für Cairn Terrier und West Highland White Terrier kommt ein schneller TaqMan-SNP-Assay zum Einsatz (Bearbeitungszeit meist 3–5 Werktage), für den Irish (Red) Setter wird die Mutation dagegen per Sanger-Sequenzierung nachgewiesen, was mit rund 1–2 Wochen spürbar länger dauert. Der Grund liegt im Testverfahren selbst: Eine 78bp-Insertion lässt sich nicht mit einem einfachen SNP-Assay erfassen, hier braucht es die aufwendigere Sequenzierung des betroffenen Genabschnitts.

Für Halterinnen und Halter außerhalb Deutschlands beziehungsweise für einen Zweitanbieter innerhalb der EU bietet sich Antagene (Frankreich) an: Der Anbieter führt sowohl den Terrier-Typ als auch den Irish-Setter-Typ und beruft sich dabei ausdrücklich auf die Arbeiten von Victoria (1996) und McGraw/Carmichael (2006).

Ein Hinweis zur Sorgfalt: Genomia (Tschechien) ist ein bei anderen Erbkrankheiten oft günstigerer EU-Anbieter mit Wangenabstrich-Probennahme, und für die Globoidzellleukodystrophie führt Genomia auf der eigenen Testseite aktuell Cairn Terrier und West Highland White Terrier mit rund 56 Euro zzgl. MwSt. und etwa 12 Werktagen Bearbeitungszeit. Der Irish Setter ist dort derzeit nicht als eigene Testoption gelistet — wer diesen Weg dennoch prüfen möchte, sollte vor der Einsendung direkt beim Labor nachfragen, ob der Irish-Setter-Typ verfügbar ist, statt sich auf den Terrier-Test zu verlassen.

Außerhalb Europas listen unter anderem Embark (USA, über 270 Gesundheitsmerkmale im Panel) und der AKC DNA + Health Kit die Krabbe-Krankheit als zwei getrennte Einträge — „GCL (Irish Setter Type)” und „GCL (Terrier Type)” — was noch einmal unterstreicht, dass die Branche die beiden Mutationen konsequent auseinanderhält. Für den Versand aus Deutschland ist ein europäischer Anbieter in aller Regel der praktischere Weg.

Zuchtplanung: Warum der Carrier-Test zählt

LenaMuss ich eine Hündin komplett aus der Zucht nehmen, wenn sie Anlageträgerin ist?

Jonas ReuterNein. Träger dürfen weiter eingesetzt werden — aber ausschließlich verpaart mit einem getestet freien Partner.

Die Krabbe-Krankheit folgt einem klassischen autosomal-rezessiven Erbgang. Werden zwei Anlageträger (N/P) miteinander verpaart, ist im theoretischen Mendel’schen Verhältnis mit 25 % betroffenen, 50 % Träger- und 25 % genetisch freien Welpen zu rechnen. Wird ein bekannter Träger dagegen ausschließlich mit einem nachweislich freien Partner (N/N) verpaart, kann kein betroffener Welpe entstehen — unabhängig vom Genotyp des Trägers fallen dann höchstens weitere Träger.

Das ist der entscheidende praktische Punkt: Weil die ursächliche Mutation bekannt und testbar ist, lässt sich die Erkrankung allein durch Gentests der Zuchttiere vor der Verpaarung vollständig verhindern — ganz ohne betroffene Welpen als „Warnsignal” abwarten zu müssen.

Der Irish Setter Club Deutschland e.V. führt als Rassehundeverein eine Zuchtordnung, die für die Zuchtzulassung bestimmte Gesundheitsuntersuchungen vorschreibt beziehungsweise empfiehlt und die regelmäßig aktualisiert wird. Welche Untersuchungen im Einzelnen aktuell verlangt oder empfohlen sind, ändert sich mit der Zeit — maßgeblich ist stets die jeweils gültige Fassung der Zuchtordnung, die interessierte Züchterinnen und Züchter direkt beim Verein einsehen sollten. Unabhängig von der konkreten Vereinsvorgabe gilt: Sobald ein verlässlicher Gentest für eine schwere, unheilbare Erbkrankheit verfügbar ist, verändert das die Ausgangslage für verantwortungsvolle Zuchtplanung — auch dort, wo eine Untersuchung noch nicht ausdrücklich namentlich vorgeschrieben ist. Ergänzend gilt in Deutschland ohnehin die gesetzliche Ebene des § 11b Tierschutzgesetz (Qualzuchtverbot), der Zuchtkombinationen untersagt, bei denen mit erblich bedingten Schmerzen, Leiden oder Schäden der Nachkommen gerechnet werden muss.

Für Welpeninteressenten ergibt sich daraus eine konkrete Frage an die Züchterin oder den Züchter: nicht nur „ist der Wurf gesund?”, sondern „welchen GALC-Status haben die Elterntiere, und liegt ein Laborbefund vor?” Ein Elternteil mit dokumentiertem Status „frei” schließt betroffene Welpen aus dieser Verpaarung bereits sicher aus.

Kosten und Tierkrankenversicherung

Ein öffentlich einsehbarer Einzelpreis für die Irish-Setter-spezifische Sanger-Sequenzierung bei LABOKLIN war zum Zeitpunkt der Recherche nicht auf einen Blick zu finden — die genauen aktuellen Beträge sollten direkt beim Labor erfragt werden. Als grobe, klar als Schätzung gekennzeichnete Orientierung: Reine SNP-Schnelltests (wie der Terrier-Test bei Genomia mit rund 56 Euro zzgl. MwSt.) liegen erfahrungsgemäß am unteren Ende der Preisspanne für Einzelgentests bei europäischen Laboren, etwa im Bereich von 50 bis 70 Euro. Sequenzierungsbasierte Tests wie der Irish-Setter-Test verursachen wegen des höheren Laboraufwands (Sequenzierung statt einfachem SNP-Assay) tendenziell einen Aufschlag; realistisch dürfte der Einzeltest daher eher im Bereich von schätzungsweise 70 bis 100 Euro liegen — diese Spanne ist eine Schätzung anhand des Verhältnisses zum SNP-Test, kein von LABOKLIN veröffentlichter Preis. Hinzu kommen je nach Versandweg innerhalb der EU meist nur wenige Euro Porto sowie gegebenenfalls die tierärztliche Gebühr für eine Blutentnahme nach GOT, falls kein Backenabstrich verwendet wird; bei Bestellung über ein Labor außerhalb der Eurozone (z. B. eine auf US-Dollar oder Pfund lautende Preisangabe bei einem britischen Anbieter) kann zusätzlich eine Wechselgebühr der Zahlungsmethode anfallen. Bitte die tagesaktuellen Preise direkt bei LABOKLIN, Antagene oder dem jeweils gewählten Labor abfragen.

Bei der Tierkrankenversicherung gilt für erblich bedingte Erkrankungen im deutschsprachigen Raum eine allgemein bekannte Besonderheit: Erbliche und angeborene Erkrankungen zählen bei vielen Tarifen zu den klassischen Ausschlusstatbeständen oder werden nur eingeschränkt erstattet — maßgeblich ist immer die konkrete Formulierung im jeweiligen Bedingungswerk, nicht der Krankheitsname allein. Hinzu kommt regelmäßig eine Wartezeit nach Vertragsabschluss, in die ein früher Symptombeginn im Welpenalter leicht hineinfallen kann, sowie das Prinzip, dass bereits tierärztlich dokumentierte Befunde bei einem späteren Vertragsabschluss als vorvertraglich gelten und ausgeschlossen bleiben können. Der Gentest selbst ist keine Heilbehandlung und wird von Versicherungen in aller Regel nicht erstattet — er ist eine Zucht- beziehungsweise Risikoentscheidung und wird praktisch immer selbst getragen.

Der Tierarztbesuch: Was Sie mitbringen sollten

Weil die Symptome — unsicherer Gang, Schwäche der Hinterhand, Tremor — auch bei anderen, teils behandelbaren Erkrankungen auftreten können, führt der Weg im deutschsprachigen Raum meist zweistufig: zunächst zur Haustierarztpraxis für die Erstuntersuchung und den Ausschluss anderer Ursachen (etwa Ohrerkrankungen, Infektionen, Stoffwechselstörungen), danach bei Bedarf per Überweisung zu einer Fachtierärztin oder einem Fachtierarzt für Neurologie beziehungsweise an eine Tierklinik mit entsprechender Ausstattung — in Deutschland etwa an einer der veterinärmedizinischen Fakultäten und Hochschulen (unter anderem Berlin, München, Gießen, Hannover, Leipzig).

Hilfreich für den Termin sind: Videoaufnahmen des Gangbilds (seitlich im Gehen auf rutschfestem Untergrund), das Alter bei Symptombeginn, der bisherige Verlauf, Angaben zu Wurfgeschwistern mit ähnlichen Auffälligkeiten sowie — falls vorhanden — die Gentestbefunde der Elterntiere. Ein Gentest kann helfen, andere, teils behandelbare Differenzialdiagnosen einzugrenzen, und liefert wichtige Informationen für die Zuchtplanung — er ersetzt jedoch nie die tierärztliche Untersuchung, und die Einordnung von Befund und Prognose gehört immer in die Hand der behandelnden Tierärztin oder des behandelnden Tierarztes.

Häufig gestellte Fragen

Q. Mein Irish Setter ist laut Gentest Anlageträger. Muss ich im Alltag etwas beachten?
Nein. Ein heterozygoter Anlageträger (N/P) erkrankt selbst nicht an der Krabbe-Krankheit. Es sind keine besonderen Einschränkungen bei Ernährung, Bewegung oder Alltag nötig. Der Trägerstatus ist ausschließlich für die Zuchtplanung relevant.

Q. Erkennt der Terrier-Schnelltest auch die Irish-Setter-Mutation?
Nein. Die beiden Mutationen — c.473A>C bei Cairn Terrier/West Highland White Terrier und c.790_791ins78 beim Irish Setter — sind molekular unabhängig voneinander. Ein Test muss ausdrücklich für den Irish-Setter-Typ bestellt werden, sonst besteht keine verlässliche Aussage.

Q. Reicht “frei durch Abstammung” (clear by parentage), wenn beide Eltern getestet frei sind?
Rechnerisch ist das bei einem rezessiven Merkmal korrekt, sofern beide Elterntiere nachweislich homozygot frei getestet sind und die Abstammung zweifelsfrei gesichert ist. Die Schwachstelle liegt in möglichen Abstammungsfehlern, die sich über Generationen fortpflanzen können. Für ein einzelnes, häufig eingesetztes Zuchttier ist die direkte Untersuchung die belastbarere Grundlage.

Q. Gibt es eine Behandlung für bereits erkrankte Hunde?
Eine ursächliche, in der Praxis verfügbare Therapie existiert derzeit nicht; die Betreuung ist überwiegend symptomatisch. In der Forschung zeigen kombinierte AAV-Gentherapie- und Stammzelltransplantations-Ansätze im Hundemodell vielversprechende Ergebnisse, sind aber experimentell und nicht Teil der regulären tierärztlichen Versorgung. Prognose und Vorgehen im Einzelfall gehören immer in die Hand der behandelnden Tierärztin oder des behandelnden Tierarztes.

Q. Wie zuverlässig und wie schnell ist der Gentest für den Irish Setter?
Da die ursächliche Mutation molekular bekannt ist (McGraw & Carmichael 2006), gilt ein korrekt für den Irish-Setter-Typ durchgeführter Sequenzierungstest als eindeutig. Bei LABOKLIN liegt die übliche Bearbeitungszeit für diesen Test bei rund 1–2 Wochen nach Probeneingang — spürbar länger als beim einfacheren Terrier-SNP-Test, da eine 78-Basenpaar-Insertion per Sequenzierung nachgewiesen werden muss.

Bildnachweis: siehe Angaben in der Bildbeschreibung dieses Artikels.

Quellen

• McGraw RA, Carmichael KP. Molecular basis of globoid cell leukodystrophy in Irish setters. Vet J. 2006;171(2):370-372. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16490723/
• Wenger DA, Victoria T, Rafi MA, et al. Globoid cell leukodystrophy in cairn and West Highland white terriers. J Hered. 1999;90(1):138-142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9987921/
• Victoria T, Rafi MA, Wenger DA. Cloning of the canine GALC cDNA and identification of the mutation causing globoid cell leukodystrophy in West Highland White and Cairn Terriers. Genomics. 1996;33(3):457-462. https://www.researchgate.net/publication/13301376_Globoid_Cell_Leukodystrophy_in_Cairn_and_West_Highland_White_Terriers
• Hammack J, et al. Novel genetic variant associated with globoid cell leukodystrophy in a family of mixed breed dogs. J Vet Intern Med. 2023;37(5):1710-1715. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10473001/
• Bradbury AM, et al. Combination HSCT and intravenous AAV-mediated gene therapy in a canine model proves pivotal for translation of Krabbe disease therapy. Mol Ther. 2023. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10787152/
• OMIA 000578-9615: Krabbe disease in Canis lupus familiaris. https://www.omia.org/OMIA000578/9615/
• LABOKLIN — Globoidzellleukodystrophie (Krabbe-Krankheit), Hund. https://laboklin.de/de/leistungen/genetik/erbkrankheiten/hund/globoidzellleukodystrophie-krabbe-krankheit/
• Genomia — GLD (Globoid Cell Leukodystrophy) test. https://www.genomia.cz/en/test/gld/
• Antagene — Globoid Cell Leukodystrophy. https://antagene.com/en/disease/globoid-cell-leukodystrophy
• AKC — AKC DNA + Health Kit Included Tests. https://www.akc.org/breeder-programs/dna/dna-resource-center/akc-dna-health/akc-dna-health-kit-included-tests/
• VCA Animal Hospitals — Globoid-cell Leukodystrophy in Dogs. https://vcahospitals.com/know-your-pet/globoid-cell-leukodystrophy-in-dogs
• Embark Veterinary — Health testing panel overview. https://embarkvet.com/
• Tierschutzgesetz § 11b — Verbot des Züchtens von Wirbeltieren (Qualzuchtverbot). https://www.gesetze-im-internet.de/tierschg/__11b.html
• Irish Setter Club Deutschland e.V. — Vereinsseite. https://www.irish-setter-club.de/ueber-uns

Über den Autor

Jonas Reuter

Redaktion & Text (kein Tierarzt)

Autor mit molekularbiologischem Hintergrund und langjähriger Hunde- und Katzenhalter. Kein Tierarzt – er übersetzt begutachtete Genetik-Forschung und Primärdaten in verständliche Sprache, stets als Information und nicht als Diagnose.